È l'autunno del 2008. Nikolaj "Niko" Bellic, un ex veterano serbo della guerra in Bosnia, sbarca con la nave mercantile Platypus a Liberty City (ispirata a New York), la città che suo cugino Roman Bellic, arrivato lì da dieci anni, aveva descritto nelle sue e-mail spedite in patria come "la terra delle opportunità". Niko cerca di lasciarsi alle spalle il suo passato vissuto in guerra dieci anni prima in Serbia. Tenta così di ricominciare tutto da capo negli Stati Uniti incoraggiato da Roman, il quale gli aveva scritto di vivere appieno il "sogno americano" e di possedere ville, auto sportive, montagne di dollari e vestiti costosi. Purtroppo la realtà è ben diversa: Roman abita in un misero appartamento a Broker (Brooklyn) e possiede una piccola società di taxi. Nel corso della storia principale, il protagonista verrà a conoscenza di diversi personaggi, tra cui alcuni diventeranno anche suoi fedeli amici. Dopo la fine della storia sarà possibile svolgere a tempo pieno i minigiochi disponibili.
